Morbus Gaucher

Morbus Gaucher ist eine seltene chronische Stoffwechselstörung, die auf einem rezessiv vererbten Gendefekt auf dem Chromosom 1 beruht. Die Erbkrankheit betrifft Männer und Frauen gleichermaßen. Aufgrund einer Mutation ist die Aktivität des Enzyms Glukozerebrosidase stark herabgesetzt. Dieses Enzym ist zuständig für den Abbau von Glukozerebrosiden, bestimmten zuckerhaltigen Fettsubstanzen, die unter anderem in den Membranen von Erythrozyten, weißen Blutzellen, Haut- und Nervenzellen vorkommen. Unabgebaut werden die Glukozerebroside in Immunzellen akkumuliert, es entstehen sogenannte Gaucher-Zellen.

Patienten leiden an komplexen Symptomen, die mit der Ablagerung und Anreicherung der nicht abgebauten Fette zusammenhängen. Milz, Leber und Knochenmark sind häufig betroffen. Aber auch Lymphsystem, Lunge, Haut, Augen, Nieren, Herz und Nervensystem können geschädigt werden. Unbehandelt führt die Krankheit zu schweren gesundheitlichen Einschränkungen. Leiden wie Fieberschübe, Blutungsneigungen, Knochenschwund, Erschöpfungszustände und geschwulstartige Raumforderungen in verschiedenen Organen gehören zu den Folgen der fortschreitenden Ansammlung der Glukozerebroside.

Die Therapie von Morbus Gaucher umfasst heute unter anderem die regelmäßige Gabe von gentechnisch hergestellter Glukozerebrosidase. Bei konsequenter Durchführung ist die Prognose in milden Fällen günstig. Die Heilung durch Gentherapie erscheint denkbar, ist jedoch bisher nicht möglich. Das Morbus Gaucher-Risiko beträgt etwa 1:50000. Ashkenazi-Juden mit osteuropäischen Wurzeln haben ein etwa hundertfach erhöhtes Risiko. Die Krankheit ist nach dem französischen Arzt Phillipe Gaucher benannt, der sie 1882 erstmalig beschrieb.

Morbus Gaucher Ursachen

Morbus Gaucher: Symptome und UrsachenDas Enzym Glukozerebrosidase ist Im Stoffwechsel für den Abbau von Glukozerebrosiden verantwortlich. Diese zuckerhaltigen Fette kommen etwa in den Membranen von weißen und roten Blutzellen und Hautzellen vor, aber auch in Nervenzellen. Blut- und Hautzellen haben eine begrenzte Lebensdauer und werden nach dem Absterben von den Fresszellen des Immunsystems (Makrophagen und ihren Vorstufen, den Monozyten) aufgenommen und in Leber, Milz und Knochenmark abgebaut. Mutationen des Glukozerebrosidase-Gens (über 150 verschiedene Mutationen sind bekannt) führen dazu, dass das nach der Genschablone in den Fresszellen und in allen anderen Körperzellen hergestellte Enzym nicht korrekt arbeitet. Es kann vollständig inaktiv sein oder herabgesetzte Aktivität zeigen.

Im Organismus kommen alle Gene in zwei Varianten vor. Ist eine intakte Variante des Gens auf dem anderen Chromosom 1 vorhanden, kommt die Krankheit nicht zum Ausbruch. Sind aber beide Genvarianten defekt, können die im Körper anfallenden Glukozerebroside nicht oder in zu geringem Ausmaß in ihre Bestandteile aufgespalten werden. Sie sammeln sich in den Immunzellen an, die normalerweise für ihre Verstoffwechselung sorgen. Die betroffenen Zellen werden an ihrer normalen Funktion gehindert. Die Ansammlung von mit Glukozerebrosiden gefüllten Makrophagen (sogenannten Gaucher-Zellen) in Milz, Leber, Niere, Lungen, Lymphknoten, Nervengewebe und Knochenmark führt zu den verschiedenen Krankheitssymptomen.

Morbus Gaucher Symptome

In Milz und Leber bewirkt die Ansammlung der Gaucher-Zellen ein erhebliches Anschwellen dieser Organe. Auch die Funktion der Leber kann gestört sein. Gaucher-Zellen im Knochenmark verursachen schmerzhafte Läsionen und Knochenabnormitäten. Osteoporose und Knochendeformationen sind häufige Krankheitssymptome. Weiterhin kann es zu Blutarmut (Mangel an roten und weißen Blutzellen sowie Thrombozyten) kommen. Damit einher gehen Blutungsneigungen, geringe Belastbarkeit und häufige Infekte aufgrund von Immunschwäche. Ablagerungen von Glukozerebrosiden in den Augäpfeln und in der Haut treten als gelbliche und bräunliche Verfärbungen in Erscheinung. Morbus Gaucher umfasst drei verschiedene klinische Subtypen. Am häufigsten ist Typ I.

Das Krankheitsbild ist durch die beschriebenen Symptome charakterisiert. Das Nervensystem ist nicht beteiligt. Die Krankheit kommt bei manchen Betroffenen erst im Erwachsenenalter zum Ausbruch. Die Symptome sind unterschiedlich ausgeprägt, sehr milde Formen können lange gänzlich symptomfrei bleiben. Schwere neurologische Komplikationen treten in den selteneren Krankheitstypen II und III auf. Morbus Gaucher vom akuten Typ II beginnt typischerweise mit etwa 6 Monaten. Zu den generellen Symptomen kommen erhebliche und fortschreitende Hirnschäden, die von schweren Krampfanfällen und Lähmungserscheinungen begleitet werden. Kinder, die an diesem Krankheitstyp leiden, werden selten älter als 2 Jahre. Typ III, die chronische neuropathische Form, beginnt im Kindes- oder Erwachsenenalter und zeigt eine im Vergleich mit Typ II mildere, langsamer fortschreitende Symptomatik. Koordinationsstörungen und Krampfanfälle kommen beim Typ III zu den für Typ I beschriebenen Symptomen hinzu. Die Lebenserwartung ist herabgesetzt, jedoch gibt es sowohl für Typ I als auch für Typ III eine Reihe von Therapieansätzen.

Morbus Gaucher Diagnose

Zwar ist die Diagnose von Morbus Gaucher mit einem Gentest eindeutig zu stellen – die Differentialdiagnose, die schließlich zum Verdacht auf Morbus Gaucher führt, ist jedoch relativ kompliziert. Die Krankheit hat viele unspezifische Symptome mit anderen Erkrankungen gemeinsam. Ultraschalluntersuchungen zeigen die Vergrößerung von Leber und Milz. Im Blutbild wird Blutarmut und speziell eine Verringerung der Thrombozytenzahl festgestellt.

Serum-Abnormitäten wie erhöhte Ferritinwerte, erhöhte Werte der basischen Phosphatase oder des Angiotensin konvertierenden Enzyms (ACE) sind ebenfalls zu erwarten. Die Konzentration des Enzyms Chitotriosidase, das beim Menschen von aktiven Makrophagen produziert wird, ist im Blut von Morbus Gaucher Patienten stark erhöht. Ist der Verdacht gegeben, lässt sich auch die Verringerung der Glukozerebrosidase-Aktivität in verschiedenen Zelltypen im Labor nachweisen. Die mikroskopische Untersuchung einer Knochenmarksprobe zeigt die Gaucher-Zellen. Anhäufungen fibrillärer Strukturen im Zellinnern lassen die aufgeblähten Fresszellen wie zerknülltes Seidenpapier aussehen.

Morbus Gaucher Therapie / Behandlung

Die Ursachen von Morbus Gaucher wären nur durch gentherapeutische Verfahren adressierbar, die heute noch nicht zur Verfügung stehen. Vorhandene Therapien behandeln die Krankheitssymptome und müssen während der gesamten Lebenszeit des Patienten sehr konsequent fortgeführt werden. Viele Patienten mit Morbus Gaucher vom Typ I oder III sprechen gut auf eine Behandlung mit regelmäßigen Injektionen gentechnisch hergestellter Glukozerebrosidase an. Das rekombinante Enzym wird unter den Handelsnamen Imiglucerase, Velaglucerase alfa und Taliglucerase alfa von mehreren Pharmaherstellern angeboten.

Als Alternative zur Enzymsubstitutionstherapie steht die sogenannte Substratreduktionstherapie zur Verfuegung. Hier wird das Medikament Miglustat oral verabreicht. Miglustat hemmt die Bildung von Glukozerebrosiden im Körper. Das reduziert zwar ihre unerwünschte Anreicherung, hat aber dort negative Folgen, wo diese Fettstoffe benötigt werden. Die Therapie mit Miglustat hat daher erhebliche Nebenwirkungen.

Gegenüber der Enzymersatztherapie hat sie allerdings den Vorteil, dass das Medikament die Blut-Hirn-Schranke überwindet und somit auch zur Behandlung der neurologischen Symptomatik bei Typ II und III geeignet ist. Prinzipiell ist es möglich, die nicht-neurologischen Manifestationen der Krankheit durch eine erfolgreiche Knochenmarkstransplantation zu heilen. Das Spendermark bildet Immunzellen mit normal aktiver Glukozerebrosidase.

Mit einer solchen Transplantation gehen erhebliche Risiken einher, daher wird sie bei Gaucher-Patienten selten durchgeführt. Die Behandlung von Morbus Gaucher kann weiterhin Bluttransfusionen, die chirurgische Entfernung der vergrößerten Milz und Lebertransplantationen umfassen. Zur Verbesserung der Beweglichkeit und Lebensqualität können geschädigte Knochen und Gelenke durch korrektive Chirurgie repariert, zerstörte Gelenke durch Endoprothesen ersetzt werden. Schmerzen, Infekte, Krampfanfälle und Osteoporose werden mit den entsprechenden Medikamenten behandelt.

Morbus Gaucher Verlauf

Der Verlauf der Erkrankung ist typabhängig unterschiedlich. Typ I und III können bereits im Kindesalter, aber auch erst im frühen Erwachsenenalter beginnen. Typ II zeigt bereits mit etwa 6 Monaten die ersten Symptome und nimmt allgemein einen sehr schweren und bald tödlich endenden Verlauf. Die Prognose für Typ I und III hängt vom rechtzeitigen Therapiebeginn, einer gut eingestellten Dosis und der konsequenten Durchführung der Behandlung ab. Gelingt es durch die Enzymsubstitutionstherapie, die Ablagerung von Glukozerebrosiden zu verhindern, kann das Fortschreiten der Krankheit erheblich verlangsamt, für Typ I sogar nahezu zum Stillstand gebracht werden.

Morbus Gaucher Vorbeugen

Da Morbus Gaucher eine Erbkrankheit ist, kann man ihr nicht im eigentlichen Sinne vorbeugen. Genetische Tests bei Eltern und pränatale Diagnostik können jedoch Klarheit darüber verschaffen, ob zwei Partner mit Kinderwunsch Träger des mit der Krankheit assoziierten Gendefekts sind, und ob der Fötus an der Stoffwechselstörung erkranken wird. Personen, in deren Familie die Krankheit bereits aufgetreten ist, haben in ihren Genen mit gewisser Wahrscheinlichkeit eine der mit dem Auftreten von Morbus Gaucher verknüpften Mutationen.

Bei Personen, die eine gesunde und eine defekte Genkopie besitzen, kommt die Krankheit nicht zum Ausbruch. Sind beide Eltern Träger der Mutation auf einer Genvariante, besteht eine etwa 25-prozentige Wahrscheinlichkeit, dass in der befruchteten Eizelle die beiden defekten Kopien des Gens von Mutter und Vater landen und der Nachwuchs infolgedessen an Morbus Gaucher erkrankt. Partner aus Risikofamilien sollten daher einen Gentest durchführen lassen, um zu klären, ob sie Überträger der Krankheit sind.

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